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   脂化多肽结构分析| 最火代表：司美格鲁肽（Semaglutide）、利拉鲁肽（Liraglutide）和替尔泊肽（Tirzepatide）

    多肽脂化是一种经过临床验证的化学修饰技术，可用于优化多肽和蛋白质药物的药理特性。脂化多肽提供拥有了延长天然分子固有的短半衰期的方法，以便能够每天、每周甚至更长时间地给药间隔。

脂化多肽结构分析|最火代表：

 司美格鲁肽（Semaglutide）、利拉鲁肽（Liraglutide）和替尔泊肽（Tirzepatide）。

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司美格鲁肽 （Semaglutide）

司美格鲁肽（semaglutide）结构式

司美格鲁肽是一个GLP-1类似物，是GLP-1受体激动剂多肽，针对2型糖尿病和肥胖症。司美格鲁肽第26位的赖氨酸被硬脂酸二酸（C18 diacid）修饰，增加其与血液白蛋白的结合，从而延长在血液循环中的存在时间。在硬脂酸二酸和赖氨酸之间，还存在一个由谷氨酸和2-（2-(2-氨基乙氧基)乙氧基）乙酸二聚物组成的spacer。司美格鲁肽在血液中的半衰期约为7 天（165-184小时）。它可以通过每周一次皮下注射（Ozempic®）或每天一次口服给药（Rybelsus®）。

2

利拉鲁肽 （Liraglutide）

利拉鲁肽（Liraglutide）结构式

利拉鲁肽（Liraglutide，Victoza®，Saxenda®）是一种GLP-1类似物，用于治疗2 型糖尿病、肥胖症和预防与糖尿病相关的心血管并发症。利拉鲁肽的Lys26侧链偶联着一个C-16脂肪酸（亦称棕榈酸palmitic acid或软脂酸），之间通过一个谷氨酸spacer连接。这个棕榈酸修饰，使利拉鲁肽能够与皮下组织和血液中的白蛋白可逆地结合，并随时间缓慢释放。同GLP-1相比，与白蛋白的结合导致利拉鲁肽在肾脏循环中的降解减慢和消除减少。

3

替尔泊肽 （Tirzepatide）

替尔泊肽（Tirzepatide）结构式

替尔泊肽（Tirzepatide，Mounjaro®）是礼来的2型糖尿病多肽药物，是GLP-1/GIP受体共激动剂，通过皮下注射每周给药一次。替尔泊肽是人类GIP（glucose-dependent insulinotropic peptide, 葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）的类似物，附有C20脂肪酸二酸部分，用于优化化合物的摄取和代谢。脂肪二酸部分（二十烷二酸）通过谷氨酸和两个（2-（2-氨基乙氧基）乙氧基）乙酸单元，连接到赖氨酸残基的侧链（图4）。这个脂质化修饰产生了更长的半衰期，并延长剂量之间的时间，替尔泊肽的半衰期约为5天。

除了利拉鲁肽、司美格鲁肽和替尔泊肽之外，其它常见的多肽脂质化修饰示意图见下图。

 常见多肽脂质化修饰示意图，来源：Nature Reviews Drug Discovery

脂肪酸衍生化的机制

      多肽或蛋白质药物药代动力学延长技术的选择，取决于预期的给药途径和相关的消除途径。脂化技术在许多情况下可能很有用，因为相对于聚乙二醇衍生，它具有良好的化学特征。此外，该技术有可能影响皮下给药后的吸收率和各种清除途径的消除率。下图显示了各种延长原则和策略。

    脂肪酸衍生化能够延长肽和蛋白质药物半衰期的部分机制示意图，来源：Nature Reviews Drug Discovery

德古胰岛素（insulin degludec）是一种用C16脂肪二酸衍生的类似物，在制剂缓冲液中形成二聚化的六聚体（di-hexamer）。一旦注入皮下组织，二六聚体就形成多聚六聚体。

利拉鲁肽和司美格鲁肽是胰高血糖素样肽1（GLP-1）类似物。利拉鲁肽的赖氨酸侧链偶联了一个C16脂肪单酸（棕榈酸palmitic acid）; 司美格鲁肽的赖氨酸侧链接受了一个C18脂肪二酸的修饰。利拉鲁肽在制剂缓冲液中形成七聚体，一旦注射，利拉鲁肽单体就会从七聚体中缓慢解离并与白蛋白结合。解离的一些利拉鲁肽单体，可能通过单酸侧链锚定在细胞膜中。

对于德谷胰岛素和利拉鲁肽，从皮下组织经血液进入组织的分布过程中的决速步 （rate-limiting step）是单体的释放，从而导致触发器动力学（flip-flop kinetics）。在脂肪二酸的促进下，司美格鲁肽强烈结合白蛋白，保护其受蛋白酶降解。在血液中，得到白蛋白荫护的司美格鲁肽形成了储库，其从中缓慢释放。非白蛋白结合分子可以通过非受体介导的途径消除，也可与靶受体结合以引发其生物学作用，然后被消除。如果空间参数允许的话，多肽-白蛋白复合体也可以与靶受体结合，并触发生物学功效。

多肽-白蛋白复合体也可以通过白蛋白部分与新生儿Fc受体（FcRn）结合，并以此实现回收再利用，从而进一步延长衍生分子的循环时间。

— 小结 —

    多肽脂化是一种经过临床验证的化学修饰技术，可用于优化多肽和蛋白质药物的药理特性。脂化多肽提供拥有了延长天然分子固有的短半衰期的方法，以便能够每天、每周甚至更长时间地给药间隔。

      脂肪酸衍生化可用于促进生物药物的口服递送，并可能改变它们在组织中的分布。多肽脂质化安全且有效，它还可以通过各种药物化学方法进行优化，且允许具有成本效益的大规模生产。总而言之，脂化衍生已成功地应用于药物工程，并且可能在推动多肽药物开发中，发挥越来越重要的作用。

   脂化多肽结构分析| 最火代表：司美格鲁肽（Semaglutide）、利拉鲁肽（Liraglutide）和替尔泊肽（Tirzepatide）

南京百富策划论坛 大量提供GLP-1RA多肽的合成原料：

索马鲁肽合成原料中间体：

(S)-22-(Tert-butoxycarbonyl)-10,19,24-trioxo-3,6,12,15-tetra

替尔泊肽 合成原料中间体：

OtBu-C20-Glu(AEEA-AEEA-OH)-OtBu 1188328-37-1  

tBuO-Ara-Glu(AEEA-AEEA-OH)-OtBu

其他含有AEEA的多肽合成原料：

Fmoc-AEEA           166108-71-0

Fmoc-AEEA-AEEA-OH   560088-89-3

Boc-AEEA-OH.DCHA    560088-79-1

FMOC-AEEA-OL        560088-66-6

H-AEEA-OH.HCl       134979-01-4

Boc-AEEA-AEEA       1069067-08-8

tBuO-Ara-Glu(AEEA-AEEA-OH)-OtBu    1188328-37-1

Z-AEEA-OH.DCHA 560088-84-8

DDE-AEEA 1263045-93-7

Boc-AEEA-OH 108466-89-3

Boc-AEEA-tBu 1301700-95-7

Fmoc-β-Ala-AEEA-OH

Z-AEEA-OH

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